近日，有機電子與信息顯示國家重點實驗室和生物智能材料與診療技術國家級重點實驗室培育建設點汪聯輝教授、晁潔教授和高宇副教授帶領科研團隊開發了一種智能DNA溶栓納米機器，可在血管內復雜病生理環境下識別血栓的生物標志物凝血酶，并通過針對凝血酶濃度的邏輯運算區分血栓和傷口凝塊，實現靶向血栓的精準給藥，相關工作以“An intelligent DNA nanodevice for precision thrombolysis”為題發表在Nature Materials期刊。汪聯輝教授、晁潔教授、高宇副教授為論文的共同通訊作者，博士生印玨、王思雨、王嘉輝為論文共同第一作者。
由血栓造成的血管阻塞性疾病已超越癌癥成為全球致死率最高的疾病，是危及人類的頭號殺手。溶栓治療是當前臨床針對中風、心梗、肺栓塞等急性血栓的首選治療方案，以組織纖溶酶原激活劑tPA為代表的溶栓藥物可激活體內纖溶酶，從而溶解血栓的主要成分纖維蛋白。然而溶栓藥物是一把雙刃劍，過度激活的纖溶酶會無差別溶解纖維蛋白導致機體凝血功能異常，造成嚴重的出血并發癥而危及生命。因此，實現只針對血栓的精準給藥是未來溶栓治療的發展方向，為更多血栓患者的治療和康復帶來希望。1959年著名物理學家費曼曾預言“可吞下的外科醫生”，設想了可注射的微型機器在醫學中的應用。DNA納米技術以人體的四種堿基為基本單元，精確構筑功能模塊并通過有序自組裝可實現自動執行系列任務的納米機器。
團隊研究人員首先基于DNA折紙技術構建了90×60納米的矩形納米片，并在其表面實現溶栓藥物tPA分子空間和數量上的精準可控裝載。隨后利用DNA三鏈結構，設計了可邏輯運算的DNA納米鎖，將矩形納米片卷曲關閉形成納米管以保護藥物活性。含有凝血酶適配體的DNA納米鎖是溶栓納米機器的計算核心，按照設定順序自動執行針對凝血酶的追蹤識別、邏輯運算和響應打開的系列任務。針對血栓和傷口凝塊中凝血酶濃度的差異，裝備有特定凝血酶濃度閾值控制器的DNA納米溶栓機器首次在動物體內實現針對凝血酶濃度的邏輯運算，可準確區分正常纖維蛋白凝塊及血栓，顯著降低了溶栓藥物造成的凝血異常，實現智能化的精準給藥，并在腦中風、肺栓塞、頸動脈及腿靜脈血栓動物模型中得到驗證。
基于DNA納米技術的智能DNA溶栓納米機器
相較于臨床溶栓藥物tPA，智能DNA溶栓納米機器在腦中風及肺栓塞的溶栓效率分別提高了3.7倍和2.1倍；完全溶栓劑量相較于tPA降低了6倍；顯著降低了臨床溶栓藥物導致的凝血異常，從而將腦中風的治療窗口期從癥狀發生后的3小時延長到6小時，有望顯著提高腦中風患者接受溶栓治療并獲益的人數。DNA溶栓納米機器由人體的堿基構成，可由人體內酶降解并經肝腎代謝，因此具有優異的生物相容性，臨床轉化前景好。研究團隊計劃在未來3至5年內完成智能DNA溶栓納米機器在大型動物模型中的藥效及安全性評估、DNA溶栓納米機器的成藥性研究及規模化生產工藝優化，積極申報臨床試驗并力爭獲得臨床試驗批件。
該工作得到了國家基礎科學中心、國家自然科學基金和江蘇省前沿引領技術基礎研究專項等項目支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41563-024-01826-y
（撰稿：高宇 初審：高志華、凌海峰 編輯：王存宏 審核：張豐）